Neben normalen Infizierten stellen sich Ihnen in Left 4 Dead auch fünf unterschiedliche Anführer in den Weg. Alle Bossgegner kündigen sich durch ein spezielles Geräusch an, halten Sie also nicht nur die Augen sondern auch die Ohren offen.

Hunter: Der Hunter ist durch sein charakteristisches Knurren zu hören und stößt einen gellenden Schrei aus sobald er angreift. Hunter können meterweit springen, geübte Spieler im VS-Modus können sogar von Wänden abspringen und so blitzschnell auf Dächer klettern. Hat der Hunter sein Opfer angesprungen, wirft er es zu Boden und beginnt seine Klauen hinein zu schlagen. Mit dem Nahkampfangriff können Sie das Biest schnell von ihrem Freund trennen oder mit dem richtigen Timing in der Luft betäuben, sollten Sie selbst angesprungen werden. Schlagen Sie den Hunter um Teambeschuss zu vermeiden mit drei bis vier Hieben ihrer Waffe tot.

Smoker: Smoker röcheln und husten bevor Sie in Aktion treten. Mit ihrer langen Zunge fangen Sie die Überlebenden aus großer Distanz und würgen Sie langsam zu Tode. Um einem gefesselten Kameraden zu helfen, schlagen Sie am besten auf ihn ein um die Lasso-Zunge abzureißen. Alternativ können Sie auch direkt auf den Smoker schießen. Achten Sie darauf bei Rettungsaktion nicht in die Schusslinie ihrer Mitstreiter zu laufen wenn Sie auf den Smoker zustürmen.

Boomer: Der Boomer kündigt sich durch Blubbern und Würge-Geräusche an. Platzt das dicke Monstrum auf Ihnen oder kotzt es Sie mit seinem Mageninhalt voll tauchen blitzschnell ein dutzend normale Infizierte auf um Sie zu Boden zu ringen. Durch die Kotze verschwimmt ihre Sicht, vermeiden Sie es also unbedingt ihre Waffe blind abzufeuern. Setzen Sie sich stattdessen geduckt in eine Ecke und schlagen Sie unaufhörlich zu. Ihre Kollegen können so durch Feuer auf Kopfhöhe die Meute ausschalten. Durch den Nahkampfangriff können Sie einen Boomer außerdem von der Gruppe wegstoßen und dann gefahrlos sprengen. Vorsicht: Zuviele Schläge lassen das Vieh ebenfalls platzen.

Tank: Wütendes Schnauben und dramatische Musik ertönen wenn der Angriff dieses Brockens bevorsteht. Der Tank ist Weltmeister im Einstecken und kann deswegen nur durch konzentrierten Beschuss durch alle vier Überlebenden zu Fall gebracht werden. Neben einem vernichtenden Nahkampfangriff schleudert der Tank außerdem Felsbrocken und Autos oder Müllcontainer. Stellen Sie sich keinesfalls nebeneinander wenn Sie sich mit einem Tank anlegen. Locken Sie den Boss in weitläufige Areale, in engen Gängen sinken ihre Chance auf einen Sieg. Molotovcocktails vereinfachen ihren Kampf mit dem Tank, der kontinuierliche Feuerschaden zwingt das Biest in die Knie. Trifft der Tank Sie im Nah- oder Fernkampf sind Sie je nach Schwierigkeitsgrad entweder augenblicklich tot oder zumindest Kampfunfähig. Trotzdem können Sie den Boss mit ihren Pistolen weiterbeharken. Doppelpistolen fügen auf den Kopf des Tanks abgefeuert enormen Schaden zu. Helfen Sie Kameraden nur dann wieder auf die Beine, wenn Sie ausreichend Abstand zum Tank haben. Ansonsten misslingt die Rettungsaktion und auch Sie gehen zu Boden. Der Tank reagiert auf Beschuss. Sollten der Koloss also auf Sie zustürmen, stellen Sie das Feuer ein. Mit etwas Glück dreht der Tank ab und verfolgt einen ihrer Kameraden. So können Sie das Monster in die Irre führen.

Witch: Das Heulen und Schluchzen der Witch sowie die zugehörige Klaviermusik hören Sie schon von weitem. Solange Sie ihre Taschenlampe ausschalten und sich gehend an der kauernden Gestalt vorbeibewegen, lässt sie Sie in Ruhe. Sitzt die Witch mitten in ihrer Marschroute erweist sich das Jagdgewehr als beste Waffe. Stellen Sie sich mit dem Gewehr hinter Ihre Gruppe, ihre Kameraden lassen einen Korridor für ihr Feuer und die anstürmende Witch. Schießen Sie dann mit dem Jagdgewehr so lange auf den Kopf der Hexe bis ihr Magazin leer ist. Wechseln Sie danach sofort zur Pistole und feuern Sie weiter. Ihre Kameraden feuer ebenfalls auf die Witch, durch den Korridor läuft die Hexe jedoch auf Sie zu und stößt keinen Ihrer Kameraden um. Auch hier hilft ein Molotovcocktail.